根治性切除手术是治愈胆道肿瘤（BTC）的唯一手段，但仅有约10%的患者具有根治性切除的机会。因此近年来BTC的转化治疗备受关注，靶向治疗、免疫治疗、联合治疗等一系列新兴治疗方案使治疗效果明显改善，也为BTC的转化治疗提供了有利条件。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项“度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂（D+GemCis组）或单独吉西他滨联合顺铂（GemCis组）用于潜在可切除BTC的转化治疗”的临床研究——DEBATE研究引起广泛关注， D+GemCis组和GemCis组的客观缓解率（ORR）分别为36% vs 7%，根治性R0切除率分别为48% vs 43%，R0+R1切除率分别为61% vs 43%，中位无事件生存期（EFS）分别为15.2个月 vs 6.2个月，研究结果显示手术切除与更长的生存期相关。DEBATE研究对于实际临床中潜在可切除BTC的治疗决策有何重要意义？本报特邀中国医学科学院肿瘤医院蔡建强教授解读DEBATE研究，并就BTC的转化治疗发表精彩观点。 蔡建强 教授 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 主任医师，教授，博士研究生导师 国家卫生健康委突出贡献中青年专家 北京协和医学院长聘教授 中华医学会外科学分会委员 中华医学会肿瘤学分会常务委员 国家肿瘤质控中心肝癌质控专家委员会副主任委员 中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员 中华预防医学会肝胆胰防控分会副主任委员 中国抗癌协会肉瘤专业委员会主任委员 中国医促会肝脏肿瘤学分会主任委员 人民卫生出版社系列期刊《肝癌电子杂志》主编 Q1：2023年ESMO大会公布了度伐利尤单抗联合GemCis方案用于潜在可切除BTC转化治疗的Ⅱ期临床研究结果，请您介绍一下DEBATE研究的研究设计和主要结果？ 蔡建强教授：DEBATE研究（NCT04308174）是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床研究，纳入既往未接受过治疗、潜在可切除、经组织学或细胞学证实的BTC患者。入组患者2：1随机分组，分别接受4个周期度伐利尤单抗联合GemCis或单独GemCis的治疗。无论D+GemCis组还是GemCis组，对于接受手术的患者，术后给予度伐利尤单抗辅助治疗6个周期。主要研究终点为R0切除率，次要终点包括总生存（OS）、无事件生存期（EFS）、ORR和安全性（图1）。GemCis方案是不可切除BTC的标准化疗方案，研究的设计可以选择1：1的随机分配比例。 图1 DEBATE研究设计 该研究的作者称之为“Neoadjuvant Study”，从该研究的入排条件及基线特征来看，该研究定义为“转化治疗”更合适。BTC新辅助治疗指的是外科技术上可切除，但同时具有高危复发因素的BTC，在术前先进行系统治疗或局部治疗等，及早控制不可见的微小病灶，或使肿瘤达到更易R0切除，增加手术切缘阴性可能性，从而降低术后复发率；而转化治疗指的是初始无法行手术切除的肿瘤经过多种系统治疗或局部治疗以进行降期从而达到R0切除的标准，使病人获得手术机会，延长生存时间。 该研究共纳入45例BTC患者，其中D+GemCis组31例，GemCis组14例。入组患者中，肝内胆管癌占40%（18例），临床分期Ⅲ期占比69%（31例）。 D+GemCis组和GemCis组的ORR分别为36%（11例） vs 7%（1例），术前系统治疗期间疾病进展（PD）的比例分别为3%（1例）和21%（3例），D+GemCis组97%患者的病灶不同程度的缩小或稳定控制。 D+GemCis组和GemCis组治疗后经MDT评估认定可切除的比例分别是74%（23例）和43%（6例），D+GemCis组有2例可切除患者拒绝手术，最终两组有68%（21例）和43%（6例）患者进行了手术探查，根治性R0切除率分别为48%（15例）和43%（6例），R0+R1切除率分别为61%（19例）和43%（6例）。 D+GemCis组和GemCis组EFS分别为15.2个月（95%CI, 8.8-23.3）对6.2个月（95%CI, 2.7-NA），两组的中位OS分别为NA和25.6个月（95%CI，15.1-NA）（图2）。对于潜在可切除的BTC患者，经治疗后获得手术机会的患者总生存期显著提高（p＜0.001，图3）。 图2 DEBATE研究主要结果（左：EFS；右：OS） 图3 潜在可切除BTC转化治疗后根治性手术对总生存期的影响 D+GemCis组没有发现新的安全性信号，3-4级不良反应主要见于血液系统，包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等（表1）。 表1 DEBATE研究的安全性数据 DEBATE研究结果表明，相比于单独GemCis，度伐利尤单抗联合GemCis转化治疗潜在可切除的BTC能够提高手术切除率，手术切除与更长的生存期显著相关。 免疫联合化疗为潜在可切除BTC的转化治疗提供更多的选择 Q2：您认为DEBATE研究结果的公布对于潜在可切除BTC转化治疗能带来哪些启示？ 蔡建强教授：目前化疗、靶免等方案用于潜在可切除BTC的转化治疗，已经有多项小样本的临床研究数据公布。DEBATE研究为免疫联合化疗这样一种治疗模式用于潜在可切除BTC的转化治疗进一步提供了数据支持，我们可以看到，度伐利尤单抗联合GemCis方案用于潜在可切除BTC的ORR达到36%，48%的患者实现根治性的R0切除，带来EFS和OS的延长。此外，DEBATE研究结果显示对于潜在可切除的BTC患者，经治疗后获得手术机会的患者总生存期显著提高，因此，根治性的R0切除是BTC患者长期生存最重要的治疗手段，意味着治愈的可能以及生存期的延长。 BTC转化治疗尚无明确标准，仍处在积极探索的阶段 Q3：请您简要介绍一下潜在可切除BTC转化治疗的现状，以及未来的探索方向？ 蔡建强教授：根治性切除手术是治愈BTC的唯一手段，但由于其发病隐匿，BTC患者确诊时往往失去了手术的最佳时机。转化治疗能够将潜在可切除的BTC转化为可切除BTC，使患者获得根治性切除和延长生存期。胆道肿瘤的转化治疗目前尚无明确标准，仍然处于积极探索的阶段。既往系统性的化疗是潜在可切除胆道肿瘤患者最常用的治疗方式，多项探索性的研究表明，不可切除的胆道肿瘤患者接受以吉西他滨为主的系统化疗可使部分患者实现降期从而获得根治性手术机会。然而BTC存在异质性，单纯化疗的效果并不理想，ORR并不高，系统化疗目前多与介入、靶向、免疫等方案联合使用。 以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂的兴起为潜在可切除胆道肿瘤的转化治疗提供了新的思路，然而PD-1/PD-L1单药对于胆道肿瘤的转化治疗效果并不理想，免疫联合治疗是提高疗效的有效方法。国内外多项小样本临床研究显示，PD-1单抗（卡瑞利珠单抗/纳武利尤单抗）联合化疗一线治疗不可切除BTC能够带来ORR的提升。由樊嘉院士团队开展的一项针对不可切除晚期肝内胆管癌的Ⅱ期临床研究取得欣喜的结果， PD-1单抗+仑伐替尼+GEMOX的“三联四药”方案客观缓解率为80%，其中3例局部晚期患者成功实现降期，并接受根治性手术治疗。李慧锴教授团队开展一项PD-1单抗联合GEMOX方案和仑伐替尼治疗潜在可切除胆道肿瘤的Ⅱ期临床研究，取得令人鼓舞的ORR和R0转化切除率，ORR为56%，根治性R0切除率52%。化疗是BTC转化治疗的基石，化疗联合免疫治疗±靶向治疗对提升转化成功率值得期待。 鉴于目前潜在可切除胆道肿瘤转化治疗的研究相对较少，而且大都是小样本的临床研究，仍然需要多中心、大样本的Ⅲ期临床研究来进行验证。此外，胆道肿瘤转化治疗仍然有很多问题需要进一步的探索，包括转化治疗最佳方案的选择，转化治疗后手术切除时间点的选择，对于经系统治疗后获得CR的患者是否还有接受手术治疗的必要，根治术后辅助治疗方案的选择等。 随着临床研究的深入及治疗药物的增多，潜在可切除的BTC患者通过转化治疗获得了更多的手术的机会。DEBATE最新研究结果表明，度伐利尤单抗联合GemCis方案转化治疗潜在可切除的BTC，带来更好的ORR和根治性R0切除率的提升，EFS的延长，经治疗后获得手术机会的患者总生存期显著提高，免疫联合化疗为潜在可切除BTC的转化治疗提供更多的选择。度伐利尤单抗联合GemCis为潜在可切除BTC带来手术切除机会
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